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ASH骨髓增生异常综合征的诊

医脉通导读

第58届美国血液学会年会继续教育集中有关骨髓增生异常综合征（MDS）的口头报告选题是MDS的临床研究，共有5个讲题，分别是"慢性粒-单核细胞白血病（CMML）和MDS的生物学治疗""高危MDS的临床研究""低危MDS的临床研究""MDS的诊断和易感特征""MDS相关细胞学突变对预后的影响"，现就这些口头报告中MDS的诊治进展作一介绍。

一、诊断

目前，MDS的诊断主要根据其细胞形态学和细胞遗传学表现，流式细胞术以及基因突变分析亦可对其诊断有所佐证。为了探索那些可疑MDS患者的流式细胞术结果以及细胞形态学及遗传学异常的基因突变分析之间的关联，Wolfgang等一项大型临床研究结果显示，从细胞遗传学角度有49%（/）的患者能够诊断MDS，19%（/）的患者发现了异常核型，通过流式细胞术确诊的患者达到例（54%）。各类常见突变基因的突变率分别为ASXL%、EZH22%、RUNX15%和TP%。19%的样本中至少存在1种基因突变。而在例通过细胞形态学和流式细胞术诊断的MDS病例中，细胞形态学阳性、流式细胞术阴性的患者比例为9%，细胞形态学阴性、流式细胞术阳性的比例为14%。进一步计算后发现，在细胞形态学阳性、流式细胞术阴性的患者中30%至少有一种基因发生突变，而在细胞形态学阴性、流式细胞术阳性的患者中为24%。而在两者均阳性的患者中53%至少有一种基因发生突变，在两者均阴性的患者中则为10%。

研究者随访了例一开始并未能依靠细胞形态学诊断出的MDS患者（其中40例能够通过流式细胞术得到诊断），结果发现，随访2年后Kaplan-Meier生存分析显示40%的患者进展至MDS，此时流式细胞术与其他确诊方式的确诊率分别为48%和35%。而相应的至少一种基因发生突变的比例均有所上升，分别为：细胞形态学阳性、流式细胞术阳性81%，细胞形态学阴性、流式细胞术阳性29%，细胞形态学阳性、流式细胞术阴性65%，细胞形态学阴性、流式细胞术阴性20%。

因此，Wolfgang等得出结论，对于那些以贫血为主要表现而细胞形态学没有明显异常无法确诊MDS的患者，只要其有细胞遗传学和分子生物学异常，尤其是流式细胞术结果也有支持依据的患者，均有高危向MDS发展的风险。

二、预后评估

多年经验告诉我们，对MDS患者进行正确的预后评估是患者后续治疗的关键。目前常用的评估方法包括国际预后评分系统（IPSS）、IPSS修订版（IPSS-R）、基于世界卫生组织（WHO）分型的评分系统（WPSS）、MDAnderson综合评分系统（MDPSS）等，而研究者们也在不断探寻更为完善的评估方法。Karam等在本届年会中展示了他们在每种评估方法中加入分子学数据的研究结果。共对例治疗后患者进行研究，并在前后两种预后评估模式下比较其生存时间，得出的结果如表1所示。这表明在评估方法中加入分子学数据能够提高预估能力，也能够改变原来的危险分层。值得一提的是，在Karam等的该项研究队列中，只有SF3B1突变对结果有影响。

表1研究组与验证组骨髓增生异常综合征患者在不同评分模式下的中位总生存时间（个月）

Marianna等则把目光聚焦到了移植后患者的评估中。他们纳入了接受过HSCT的例MDS/急性髓系白血病（AML）患者，并对髓系肿瘤细胞常见的34种基因突变进行测序。经多重分析，发现以下方面对移植后预后评估具有重要价值：原始细胞0.10、IPSS-R评估模式中的差或非常差的危险分层、诱导治疗不缓解以及ASLX1和（或）RUNX1和（或）TP53的突变情况，在具体的评分模式中，每一项各计1分。危险分层分为4级，包括低级（0分）、中级（1~2分）、高级（3分）和非常高级（4分）。而年龄、移植相关疾病、用药情况及HLA匹配情况在移植相关死亡率中至关重要。在接受标准治疗的患者中，四个危险分层患者的移植后5年生存率分别为61%、43%、39%、19%，累积复发率为9%、19%、24%和35%。而接受减量强化治疗患者的移植后5年生存率分别为55%、42%、33%、15%，累积复发率为12%、25%、39%、58%。表明该评分模式对移植后患者下一步的治疗决策具有重要指导意义。

针对去甲基化药物（HMA）治疗后反应，Guillermo等从驱动基因的数量和种类上进行了评估。他们将例此前未接受过其他药物治疗的MDS或CMML患者纳入研究，并对其进行基因测序，分析了28种基因，结果发现驱动基因的数量与HMA的治疗反应有关，且ASXL1基因的存在与治疗后CR率下降相关。

三、治疗

1.高危MDS

在高危MDS患者中，近年来的研究热点是guadecitabine，在本届ASH年会的教育集中，关于其临床2期研究有两篇。guadecitabine是一种新一代HMA，是地西他滨与脱氧鸟苷的二核甘酸产物，由于减少了胞嘧啶核苷脱氨酶的代谢，其暴露长度比地西他滨有所增加。近年来的一些1期与2期临床试验均证明guadecitabine在MDS患者的治疗中具有良好的耐受性，而其最大的亮点是在高危MDS及CMML患者中的应用。研究者本次把guadecitabine作为一线用药进行临床试验。用药方法为每天60mg/m2皮下注射，连续用药5d，周期为28d。结果显示在40例纳入研究的高危患者中，6个治疗周期后，28%的患者获得CR，整体反应率为61%，最好的反应率发生在第3个疗程后。中位总生存期为15.2个月，中位无事件生存期为10.8个月。所以，在高危MDS和CMML患者，尤其是表现出一些复杂核型、治疗相关疾病和TP53突变的患者中，guadecitabine可作为一线治疗的选择。而Marie等将guadecitabine作为阿扎胞苷治疗后用药，发现其在高危患者中的反应较为温和，耐受性与常规HMA治疗类似。

enasidenib是一种mIDH2蛋白的小分子变构抑制剂，其针对IDH2阳性的髓系肿瘤反应性良好。Eytan等首次进行了enasidenib在IDH2突变的MDS患者中的临床研究。用药方案为mg/d口服，周期为28d。虽然本次临床试验中大部分患者未能继续治疗，但从数据分析来看，在IDH2阳性的MDS患者即使是处于高危分层或之前HMA治疗无效的患者中，单药enasidenib的治疗反应率仍高于50%。当然，该药还需要进一步的临床试验加以验证。

另外，诸如pembrolizumab、HMA联合强化诱导化疗、nivolumab或lpilimumab与HAM的联合使用，均表现出良好的反应性。

2.低危MDS

APG是一种由人类CD95的细胞外领域和人类IgG1的Fc领域组成的融合蛋白。其与CD95配体在效应细胞内结合，从而阻止CD95与其配体之间的相互作用。有研究表明，在低危MDS中，CD95激活原始红细胞并介导细胞凋亡，从而导致外周血细胞减少。Tobias等开展了APG治疗低危MDS的1期临床试验。在29例接受治疗的低危MDS患者中，APG的静脉滴注剂量为~mg不等，研究结果表明，所有受试者在治疗和随访期间的基因突变数目均未改变，只有1例患者由高危转为AML，其余有6例患者血红蛋白有所改善，8例患者输血的频率明显降低。表明APG的药物耐受性是良好的，但还需进一步的临床试验加以验证。

OPN-35是一种新型的toll样受体2抗体，研究者们亦将其用于低危MDS患者的治疗，剂量从5mg/kg开始应用9个周期（若到第16周仍未有反应，则加用HMA），结果表明，该药耐受性良好，客观缓解率（ORR）为50%，且未观察到明显的不良反应。未来进一步的研究将提高剂量至10mg/kg。

在低危MDS中，del（5q）的患者占据相当一部分。本届年会中，Alan等报道了针对del（5q）的低危MDS患者，采用来那度胺联合红细胞生成素治疗比单药来那度胺更有优势（红细胞显效率分别为33.3%和14.3%）。

3.新型生物制剂

目前HMA口服的缺陷在于其在体内由于胞嘧啶核苷脱氨酶的清除作用，无法产生生物效应，遂更常见的使用方法为静脉给药。Guillermo等将一种新型胞嘧啶核苷酶抑制剂E与地西他滨联合口服给药治疗42例MDS或CMML患者，进行1期临床试验。结果显示，最终在联合剂量为地西他滨40mg与Emg时，达到最大血药浓度（ng/ml，47%）和曲线下面积（ng·h·ml-1，59%），可见的不良反应包括血小板减少（36%）、贫血（30%）、粒细胞缺乏（27%）和中性粒细胞减少性发热（21%）。临床反应率达到32%。

来源：白血病·淋巴瘤