先天性肾上腺皮质增生的遗传
作者：C.Y.苏，斯科特.A.里夫基
翻译：睿爸、宝爸、销妈
制作：铭妈
哪怕自己的孩子已经被确诊是CAH，大部分家长都无法理解是他们自己携带了导致该病的基因缺陷。因此，面对新诊断出是CAH的孩子，很多家长的担忧不局限于这个孩子，还包括其他孩子以及未来可能有的孩子。
在这一章，我们会解释跟CAH有关的基因。通过了解CAH是怎么从父母遗传给孩子，你会更好的评估是否需要给其他的孩子做CAH的相关诊断。你也会更好的理解你未来再生的孩子患CAH的几率。
CAH是一种先天的，隐性遗传病。这就是说，患者生来就有CAH，哪怕症状可能在长大点才出现。CAH是从父母共同的遗传而来。对于患儿来说，其父母双方肯定都有肾上腺相关的基因缺陷，然后双方都把这种缺陷传给了他/她。
染色体，基因，DNA身体的每个细胞里面都含有一种结构叫做染色体。染色体里面含有你的基因“蓝图”。
人类有23对染色体。通常，每条染色体都有两份拷贝，一份来自你的父亲，一份来自母亲。因此，在你身体的每个细胞里，总共有46条染色体。
染色体是由一种被称为DNA（脱氧核糖核酸）的化学物质构成的。DNA排列成很大的片段，被称为基因。生理特征就是通过基因从父母遗传给子女。基因控制了蛋白质和酶的生成，包括那些由肾上腺生成的酶。
一条染色体是由两条DNA分子带组成，相互交织在一个双螺旋结构里，类似旋转楼梯一样。那些“阶梯”是化学物质组成的，被称为“碱基”。
碱基可以是四种化学物质，腺嘌呤（A），胸腺嘧啶(T)，鸟嘌呤(G)，胞嘧啶(C)。这四种化学物质是制造所有蛋白质和酶的构建材料。每一个碱基在DNA的分子带里都跟对端的分子带的另一碱基配对，腺嘌呤总是跟胸腺嘧啶配对，鸟嘌呤总是跟胞嘧啶配对。因此DNA分子中的每一个阶梯，要么是A-T的配对，要么是G-C的配对，这被称为碱基对。一个基因或染色体的大小通常用碱基对的数量表示。
基因位于每个DNA分子链上。人类大约有个基因，有的只有几百个碱基对，有的却有几百万碱基对。一个基因是DNA和碱基的特定排列。碱基的顺序，也就是A，T，G，C的顺序，形成了所谓的基因编码，这编码告诉你的细胞应该怎么制造特定的蛋白质。蛋白质是人体组织的最基本组件，例如肌肉，皮肤，头发，指甲。
蛋白质由小分子组成。这些小分子被称为氨基酸。人体生产20种氨基酸，每一种通过三个碱基的顺序来编码生成。比如TTA，告诉细胞生产亮氨酸。GTA的顺序是编码缬氨酸。依靠这些基因编码，细胞就知道什么时候制造哪种氨基酸，从而可以生产特定的蛋白质。
人和人的DNA和碱基排列非常相似，然而也存在些许区别。虽然这些区别(称作“多态”)只占DNA总量的百分之0.1不到，但他们造成了人和人看上去那些明显的不同。例如，把一个基因某位置上的A碱基变成G碱基，就可能导致了你有棕色眼睛而不是蓝色眼睛，或金色头发而不是黑色头发。因此这些DNA序列中细微的差别，使得每个人看起来都是独一无二的。
变异：当基因出了问题大部分DNA的变化都是正常的，但一些变化可能会是有害的。一般而言，基因经常被损坏又修复。当造成损坏而修复不完整时，基因的功能就会出现异常。
碱基顺序异常导致基因的结构变化，这被称作“变异(突变)”。变异能导致疾病。
基因变异的不同方式基因的变异方式有好几种。有时，基因上的部分DNA丢失了。这会造成“缺失”。有时，多余的DNA又被加到基因里，这被称作“插入”。缺失和插入可以是一个碱基对，也可以是大片DNA。
还有些时候，单独的一个碱基发生了改变，导致错误的氨基酸被生产出来，这被称为“点突变”。DNA可能还会在不同的基因中发生交换，这被称为“重组”。
染色体不是连续的基因串。在每条染色体上基因间散布的是大量的非编码DNA。他们的作用还不明确。序列变化同样可以存在于这些非编码的填充型DNA上，然而这种异常通常被认为是无害的。
在CAH上发现的基因缺陷CAH的发生是因为编码肾上腺酶的基因发生了变异。这些变异可能是缺失，插入，点突变，或重组。每种类型的CAH都是源于特定酶的缺乏。因此，每种CAH类型都包含了不同基因上的变异。
在21-羟化酶缺乏上发现的基因缺陷编码21羟化酶的基因是CYP21，也被称为21-OH或PC21B，位于第六号染色体上。CYP21的位置跟另外一个“CYP21P”基因离得很近。CYP21P是一个假基因，并不参与编码21羟化酶。然而有时，在CPY21和CYP21P之间有DNA的交换，这种交换造成重组，进而导致CPY21基因不能正确编码酶。
CYP21上已经发现的基因变异有50种，然而95%的该类型CAH都可归结为九或十种变异。通过对大量CAH患者的研究，研究者已经可以将每种基因变异类型跟CAH疾病的严重程度关联起来。完全终止酶活性的基因变异类型导致失盐类型的CAH，那些依然保留2%酶活性的变异类型导致了单纯型CAH。允许酶活性保留10%-75%的变异则跟迟发型CAH有关。
染色体上的DNA串有的编码特定的蛋白质，而有的不参与编码。类似地，基因上也有“活跃”和“不活跃”的序列。活跃的区域被称为外显子（Exons），不活跃的区域被称为内含子（Introns）。CYP21基因变异的位置通常被标记在外显子上。如外显子1号，或外显子8号。
在CYP21基因上有10个外显子，9个内含子。每个外显子通常编码21羟化酶上的一段蛋白质。
在其他类型CAH上的基因缺陷编码11-beta羟化酶的基因是“CYP11B1”。CYP11B1位于第8号染色体上。跟21OHD一样，在CYP11B1上也发现了很多变异，大部分是点突变。
CYP11B1基因跟另外一个CYP11B2基因离得很近。CYP11B2基因对醛固酮的生成很重要。在CYP11B2上的变异会导致一种叫做“醛固酮合成酶缺乏”的症状。尽管这种症状也会导致失盐，但是它通常并不被认为是一种CAH的类型，因为皮质醇的合成没有受到影响。。醛固酮合成酶缺乏是十分罕见的。
由3-beta羟化类固醇脱氢酶缺乏引起CAH，有缺陷的基因是HSD3B3。这个基因位于一号染色体上。跟21-羟化酶和11-羟化酶缺乏的有关基因类似，在这个HSD3B3基因的一些点突变导致了这种疾病类型。
CAH是怎么被遗传的？CAH被认为是“常染色体隐性”遗传病。“常染色体”的意思是男女都会得的病。“隐性”意思是只有肾上腺相关的两个等位基因同时有缺陷才会得病。
性染色体和常染色体在人体23对染色体里，有一对是性染色体。其他22对都是常染色体。性染色体由X和Y表示，常染色体通常只用从1到22号数字来指代。
X和Y染色体用于区分性别。女性通常有两条XX染色体，男性通常有一条X一条Y染色体，然而在罕见的情况下会有例外。
性染色体也会带有遗传特征。当某特征存在于一条性染色体上，该特征通常在某一性别上更常见。例如，导致色盲的基因位于X染色体上，只有男性患病。相对地，常染色体上的特征不跟性别有关，两种性别都会受到遗传影响。
CAH有关的染色体是1，6和8号。它们都是常染色体。所以CAH被认为是常染色体遗传，对男女影响机会均等。
显性和隐性特征每个生理特征，都有两个基因对应。一个来自母亲一个来自父亲。这两个不同的基因拷贝有相同的作用，被称为等位基因。
有时，一个基因的变化同样在另一基因上出现。例如，你可以从你的双亲都遗传蓝眼睛的基因。这种情况发生下，你被称为“纯合子”。
有时，等位基因也许带有不同的遗传特征，例如，你从母亲那里继承了蓝眼睛基因，但是从父亲那里继承了棕色眼睛基因，这种情况，你被称为“杂合子”。
你的基因组合（例如蓝/蓝，或者蓝/棕），被称为你的“基因型”，相应的，你的可见特征-你是蓝眼睛还是棕眼睛，被称为你的“表现型”。尽管每个等位基因可能带有不同的特征，但是你的表现型将依赖于哪个是显性特征哪个是隐性特征。
如果一个等位基因上带有显性特征，那么就会表现出来。而只有两个基因都带有隐性特征，该特征才会表现出来。例如，棕色眼睛是显性特征，蓝色眼睛是隐性特征。如果你有一个棕色基因一个蓝色基因，那么你表现出来就是棕色眼睛，因为棕色眼睛是显性的（决定性的）。若要有蓝眼睛，那么你的两个基因必须都带有蓝眼睛特征才行。
患者，携带和非携带的情况CAH是隐性遗传。如果你有CAH，那么你的肾上腺酶相关的两个等位基因肯定都有异常。因此，你就是“患者”，你的两个变异基因分别来自父母。
如果你从双亲那里继承了一个正常基因和一个异常基因，那么你是“携带者”，被认为是杂合子。由于一个正常的基因就可以满足正常的肾上腺功能，所以携带者不是患者，但是携带者会把异常基因遗传给下一代。
如果你的两个基因都是正常的，那你属于非携带者(正常基因)。非携带者不患有CAH也不会把异常基因传给下一代。
基因型/表现型关联基于基因异常的性质，CAH患者可以再被分成“纯合子”或“复合杂合子”。如果你从父母那里遗传了两个相同的变异，那么你就是纯合子。例如，你在1号外显子上的基因变异来自父亲的遗传，同样在1号外显子上也有来自母亲遗传的同一种变异。如果你从父母那里遗传了两个不同的变异，那么你就是复合杂合子。例如，你的1号外显子上一个变异来源于父亲，而8号外显子上一个变异来源于母亲。因为每个父母遗传不同的变异可能性大，所以大部分CAH患者是复合杂合子。
复合杂合子有时会表现出轻一点的症状。例如，当你有7号外显子上的一个变异可能导致迟发型CAH，8号外显子上一个变异可能导致失盐型CAH，那么你通常会是迟发型CAH。这种情况下，较轻的那个缺陷被认为是显性的特征。
然而，基因型不总是能够准确预测表现型。有时，你带有导致失盐的基因型，但是表现却是单纯型。同样，你可能表现失盐，但是你的基因型却并不严重。
若你的同胞姊妹跟你有相同基因型，但或许男性化程度跟你却有差别。因此，尽管通常基因型和表现型存在关联，但是知道基因缺陷并不总能预测疾病的轻重。
你未来的孩子患CAH的可能大多数携带者父母并不知道自己是携带者，直到发现有一个孩子是CAH患者。所以这类父母总会不确定自己是否打算再生一个孩子。
当你知道夫妻双方都是携带者，那么得知下一个孩子患病的可能相对简单了。这样对于有些想再生一个孩子的家庭是有帮助的。
携带者夫妻每一次怀孕，孩子都有患病的可能。当父母双方都携带缺陷基因，有1/4的可能生下患病孩子。就是说，每一次怀孕，胎儿都有1/4的可能是CAH患者。这并不是说，在家里的孩子中有1/4是CAH患者。
每一次怀孕，这样的概率都重复一次。所以，在一个有4个孩子的家庭，4个孩子都是CAH是可能的，4个孩子都不是CAH也是可能的。
如果父母分别是携带者每一次怀孕，生下CAH孩子的可能是1/4，生下携带者的可能是2/4（50%），生下非携带者的可能是1/4。
如果父母一方是携带者，另一方是患者每一次怀孕，生下CAH患儿的可能是2/4（50%），生下携带者的可能是2/4（50%），没有可能生下非携带者。
如果父母一方是患者，另一方是非携带者每一次怀孕，生下携带者的可能是4/4（%），没有可能生下CAH患者或非携带者。
如果父母都是CAH患者每一次怀孕，%都会生下CAH患者，没有可能生下携带者或非携带者。
CAH的基因检测尽管不作为CAH诊断的常规测试，基因检测的作用主要在于作为生育计划参考。因此一个患者和其家庭成员，包括可能的配偶，都可能希望在准备怀孕前做一次基因测试和遗传咨询。
基因检测的优点在于特定的基因变异能被查出来，如可能是导致失盐，单纯，或迟发型的基因变异。因此，你不仅可以了解自己再生一个孩子患CAH的可能性，还有孩子若患病的严重程度。
基因检测是怎么做的针对疾病的基因检测实质上包含查找你DNA上的碱基序列异常。由于在46条染色体上存在亿个碱基对（亿个碱基），这不是一项简单的工作。幸运的是，科研水平的快速提高使得科学家可以定位那些造成很多严重症状的常染色体异常疾病，包括CAH。
针对CAH的基因检测通过比较碱基来完成，当你的基因跟正常基因在大小（碱基对的数目），或者顺序上有区别时，就会存在变异。
科学家检测基因异常的方法有几种。“Southern印迹分析（SBA）”以及“聚合酶链反应（PCR）”是两种常用的办法。因为每种都有一定的局限，所以两种方式通常一起使用，互相补充。
Southern印迹分析使用特定的DNA片段，称为“探针”。探针是含有跟目标突变配对的碱基的小DNA段。如果一个目标突变存在，探针就会跟目标基因突变绑定，因此就可以标记异常。
PCR是另外一种技术。有时被称为分子影印。PCR使得科学家可以用快速低廉的方式扩增和拷贝DNA小片段。使用PCR，科学家可以详尽检查DNA的样本，从而找出异常。
基因检测的局限因为21羟化酶缺乏是最常见的CAH类型，很多实验室的DNA分析只准备了CYP21A2基因常见的突变类型。再者，因为基因检测是通常查找已知突变来进行的，实验室经常只检测常见的9，10种CYP21A2上的基因突变。
所以，有时即便你被临床诊断出CAH，但是基因检测也没有发现突变。这通常不意味着你被临床误诊了，只说明也许基因缺陷在不常见的点位上。因此，也许需要更进一步的检测。
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HLA遗传关联尽管你身体的每个细胞都有一套完整的染色体组，CAH基因检测通常通过抽血来完成。这是因为血液里面的白细胞含有你的DNA。而红细胞通常没有细胞核所以不能用来检测。
血液也可能用于鉴别在一些21OHD的CAH患者。这是通过分析一种叫做“人类白细胞抗原(HLA)”的蛋白质来进行的。HLA可以在你的白细胞的表面发现。这些蛋白质对调节人体免疫功能很重要。有点类似有不同的血型(A，B，O)，你也有不同类型的HLA。
遗传HLA的基因和CYP21A2基因都位于第6号常染色体上，这被称为“主要组织相容性复合体（MHC）”。由于他们的亲近性，肾上腺酶的基因通常跟HLA的基因一起遗传。因此，特定的CPY21基因变异也跟特定HLA类型关联。通过HLA血液分型，也可能判断你是否患有CAH。
常见问答CAH在某些人种中更常见吗？
是的。例如，在北美，在大众人群中21-OHD的发病比例是1:00到1:(每出生00到个婴儿中有一例)。然而在尤皮克爱斯基摩人中，比例高达1:。有些类型的CAH在特定人种中更普遍。例如，迟发型CAH在阿什肯纳兹犹太人发病比例高达1:。
各种类型的CAH是什么意思？为什么有21-OH，11-OH，3-beta等类型，又有“失盐”，“单纯”，“迟发型”CAH?
简明说，前一种说的是基因型，后一种说的是表现型。因此21-OHD，11-OHD，3-beta说的是不同的酶缺乏导致的CAH。而失盐，单纯，迟发型是说CAH患者表现出来的不同症状，不论是哪种酶缺乏。
因为绝大多数人得的是21-羟化酶缺乏（21-OHD），当你说失盐，单纯，迟发的时候一般默认你说的是21-OHD。不过，这些类型也通常可以表述其他类型的酶缺乏。例如如果你有严重的3-beta酶缺乏，你也会是失盐型CAH，而轻微的3-beta酶缺乏会导致你被认为是迟发型。
在同一个家里的孩子是否都有同一种类型的CAH？
一般来说，是的。患病的孩子拥有共同的父母，所以有共同的基因型。但是，因为基因型并不总是可以预测表现型。同辈之间不一定表现相同程度的CAH，即使他们的基因变异完全一样。
如果父母一方有CAH。孩子可能会得跟他/她父亲/母亲一样类型的CAH吗？
不一定。一个CAH孩子身上只有来自患病父亲或母亲的一个等位基因缺陷。如果父母中另一个遗传给孩子的等位基因缺陷类型不一样，那么孩子表现出来的轻重跟其患病的家长是有区别的。尽管同辈中可能获得一样的基因突变，因为他们出自同一对父母，但非同辈之间的CAH类型很可能是不一样的。
如果父母双方是CAH不同基因的携带者，例如，一个携带21-OH缺陷，一个携带11-OH缺陷，那么他们的孩子会有CAH吗？
不太可能有CAH。如果孩子得了CAH，都是父母在同一个基因有缺陷。尽管理论上，在不同染色体上的DNA会有一些交换，导致基因突变和疾病，但这样导致的CAH还从来没有发现过。
当有人在每个等位基因上都有突变，那么“较轻的”突变会显现出来，可如果在每个等位基因上有超过一个突变呢？
如果在两个基因上有多个突变，那么情况会复杂一点（例如，一个基因的外显子1号和7号发生突变，另一个基因的外显子2号发生突变）。尽管在一个基因上有超过一个突变，CAH的表现程度依然取决于特定的缺陷组合。这种情况下，每种情况都会有所不同，这时“好”基因并不总占优势了。
DNA检测是百分之百准确的吗？
DNA检测可以查出来90-95%的21羟化酶缺乏型CAH，因此不是百分之百的准确。准确性主要源于是否可能检测到所有的基因突变，而不是检测出错。换句话说，如果你基因检测结果显示CAH，那么你几乎就是CAH，如果基因检测结果不确定，那么你可能还是CAH，只是你的基因突变不常见。
去哪儿做基因检测，基因检测有多贵？保险能报销吗？
在美国，有一些检测机构可以做21羟化酶的基因检测，大部分可以接受邮寄的，按照要求准备好的血样。检测的结果一般2-6周出来。
不同的实验室费用各有不同。费用可能从一家三口几百美元到一个人超过美元。保险报销范围也不固定。有的保险是全报的，有的几乎不报销。为了避免可能的价格惊讶，所以在测试之前你最好充分了解费用以及保险报销范围。
本书附录里面有一个基因检测单位的列表。你可以找你的内分泌医生推荐一个。
我拿到了我（孩子）的基因检测报告，但是我不懂上面说些什么。上面那些神秘的代码是什么意思，我应该找谁给我解释一下?
CAH的基因报告通常会列举检测出的突变类型，以及他们在基因上的位置。例如。“外显子1，P30L”表示一种叫P30L的突变发生在CYP21A2基因的1号外显子上。“P30L”是指位置编号30，脯氨酸（P）应该被编码，但是却编码成了亮氨酸（L）。
实际来说，DNA报告仅用于了解检测出的突变跟CAH的严重程度之间的关系。如果你不懂怎么使用这个报告上的结果，你可以问一下出报告的检测机构。一般他们会有一个专门的基因咨询师解释你的报告。
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